Wpływ czynników klinicznych na skuteczność leczenia amlodypiną

Jak zaplanowano badanie i kogo objęto?

Badanie kohortowe przeprowadzone w ramach norweskiego wieloośrodkowego projektu badawczego nad nadciśnieniem tętniczym objęło 471 pacjentów stosujących amlodypinę jako jeden z co najmniej dwóch leków przeciwnadciśnieniowych. Celem badania było scharakteryzowanie zmienności farmakokinetycznej amlodypiny poprzez analizę czynników wpływających na stosunek stężenia leku do dawki (CDR).

Populacja badana składała się z 319 mężczyzn (68%) i 152 kobiet (32%), ze średnią wieku 62±11 lat. U 48% pacjentów stwierdzono niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (średnie ciśnienie w ABPM ≥135 mmHg). Większość badanych (94%) była pochodzenia kaukaskiego, a 87% miało nadwagę (BMI ≥25 kg/m²), w tym 47% klasyfikowano jako osoby z otyłością (BMI ≥30 kg/m²). Większość pacjentów przyjmowała dawkę 5 mg (40%) lub 10 mg (58%) amlodypiny dziennie.

Jak działa amlodypina i dlaczego jest skuteczna?

Amlodypina jest długo działającym blokerem kanałów wapniowych, który hamuje napływ jonów wapnia do komórek mięśni gładkich naczyń, powodując rozszerzenie naczyń i w konsekwencji obniżenie oporu obwodowego i ciśnienia tętniczego. Charakteryzuje się niemal całkowitym wchłanianiem, wysoką biodostępnością i wiązaniem z białkami, oraz dużą objętością dystrybucji. Jest metabolizowana głównie przez enzymy CYP3A4/5 w wątrobie, a jej długi okres półtrwania (35-50 godzin) umożliwia dawkowanie raz na dobę z relatywnie małymi wahaniami stężenia w surowicy.

Jakie czynniki wpływają na zmienność farmakokinetyczną amlodypiny?

Analiza wieloczynnikowa wykazała istotne związki między CDR amlodypiny a wieloma czynnikami. Kobiety miały znacząco wyższe wartości CDR niż mężczyźni (6,7 vs 4,9 nmol/L/mg, p<0,001), mimo że przyjmowały niższe średnie dawki amlodypiny (7,3 vs 8,3 mg, p<0,001). Zaobserwowano pozytywną korelację między wiekiem a CDR (β=0,064, 95% CI 0,040-0,090, p<0,001), wskazującą na wyższe stężenie leku w stosunku do dawki u starszych pacjentów. Pacjenci z obniżoną funkcją nerek (bezwzględny eGFR <60 mL/min) mieli istotnie wyższe wartości CDR (7,3 vs 5,1 nmol/L/mg, p<0,001). Również podwyższone wartości ALAT, albuminy i CRP były związane z wyższym CDR.

Badanie genetyczne przeprowadzone u 258 pacjentów wykazało, że nosiciele allelu CYP3A4 *22 (związanego z obniżoną aktywnością enzymatyczną) mieli około 30% wyższe CDR w porównaniu z osobami o normalnej aktywności enzymatycznej (β=1,9, 95% CI 0,40-3,40, p=0,013). Natomiast warianty CYP3A5 nie wykazały istotnego związku z CDR amlodypiny po uwzględnieniu innych czynników klinicznych. Brak wpływu CYP3A5 może wynikać z niskiej częstości występowania allelu CYP3A5*1 w badanej populacji, która była głównie pochodzenia kaukaskiego.

Łącznie badane czynniki wyjaśniały 24% zmienności CDR amlodypiny, a po dodaniu genotypu CYP – 28%. Te same czynniki wraz z dawką wyjaśniały 41% zmienności stężenia amlodypiny w surowicy. Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem mieli istotnie niższe średnie CDR w porównaniu z pacjentami z kontrolowanym nadciśnieniem (5,6 vs 6,3 nmol/L/mg, p=0,014).

W jaki sposób czynniki kliniczne oddziałują na kontrolę ciśnienia?

Wieloczynnikowa analiza regresji logistycznej wykazała, że płeć żeńska wiązała się z 50% redukcją ryzyka niekontrolowanego nadciśnienia (OR 0,504, 95% CI 0,323-0,786, p=0,003). Zaobserwowano również graniczną zależność między stężeniem amlodypiny a kontrolą ciśnienia – wzrost stężenia o 20 jednostek (odpowiadający zwiększeniu dawki z 5 do 10 mg) wiązał się z 16,5% zmniejszeniem prawdopodobieństwa niekontrolowanego nadciśnienia (p=0,069).

Warto podkreślić, że mimo iż kobiety otrzymywały mniejszą liczbę tabletek przeciwnadciśnieniowych dziennie niż mężczyźni (2,0 vs 2,2, p=0,015), to osiągały lepszą kontrolę ciśnienia. Jest to zgodne z innymi badaniami, które wykazały silniejsze obniżenie ciśnienia tętniczego u kobiet w porównaniu z mężczyznami po zastosowaniu amlodypiny, ale także większą częstość działań niepożądanych.

Czy monitorowanie TDM może usprawnić terapię nadciśnienia?

Interesującym wynikiem badania jest istotny wzrost CDR przy obniżonej funkcji nerek. Chociaż tylko 5-10% związku macierzystego jest wydalane w niezmienionej formie w moczu, a ogólne zalecenia dotyczące przepisywania leków nie wskazują, że niewydolność nerek modyfikuje dyspozycję amlodypiny lub wymaga dostosowania dawki, to wyniki badania sugerują, że funkcja nerek może wpływać na klirens amlodypiny. Może to wynikać z akumulacji metabolitów, konkurencji o transport do hepatocytów oraz o enzymy wątrobowe, co prowadzi do zmniejszenia metabolizmu leku w wątrobie.

Badanie dostarcza istotnych informacji na temat zmienności stężeń amlodypiny w surowicy oraz wpływu badanych czynników na kontrolę nadciśnienia. Wyniki sugerują, że monitorowanie terapeutyczne leków (TDM) może być wartościowym narzędziem w identyfikacji nieprzestrzegania zaleceń terapeutycznych oraz nieprawidłowości farmakokinetycznych, co może prowadzić do lepszej kontroli ciśnienia tętniczego. Szczególnie istotne wydaje się uwzględnienie płci, wieku, funkcji nerek i obecności allelu CYP3A4*22 przy optymalizacji dawkowania amlodypiny.

Autorzy podkreślają, że TDM amlodypiny może być przydatne w sytuacjach nieadekwatnej odpowiedzi na leczenie maksymalnymi dawkami lub nieoczekiwanie silnych działań niepożądanych, pomagając w identyfikacji możliwych przyczyn i wspierając decyzje kliniczne dotyczące dalszego leczenia. Niespodziewanie niskie lub niewykrywalne stężenia w surowicy mogą wskazywać na całkowite lub częściowe nieprzestrzeganie zaleceń lub czynniki farmakokinetyczne zwiększające eliminację leku. Stężenia w oczekiwanym zakresie referencyjnym bez odpowiedniej odpowiedzi ciśnienia mogą sugerować prawdziwą oporność na leczenie, a wysokie stężenia w połączeniu z możliwymi działaniami niepożądanymi mogą wskazywać na zaburzoną eliminację leku.

Podsumowanie

Przeprowadzone w Norwegii badanie kohortowe objęło 471 pacjentów przyjmujących amlodypinę w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Analiza wykazała, że kobiety osiągały wyższe wartości CDR przy niższych dawkach leku i lepszą kontrolę ciśnienia w porównaniu do mężczyzn. Wiek pacjentów oraz obniżona funkcja nerek korelowały z wyższymi wartościami CDR. U nosicieli allelu CYP3A4*22 zaobserwowano około 30% wyższe CDR. Badane czynniki wraz z genotypem CYP wyjaśniały 28% zmienności CDR amlodypiny. Monitorowanie terapeutyczne leków może być wartościowym narzędziem w identyfikacji nieprzestrzegania zaleceń terapeutycznych i nieprawidłowości farmakokinetycznych, szczególnie przy uwzględnieniu płci, wieku, funkcji nerek i obecności allelu CYP3A4*22.