Skuteczne leczenie zatrucia amlodipiną z wykorzystaniem ECMO

Czy CCB stanowią wyzwanie dla medycyny intensywnej terapii?

Blokery kanałów wapniowych (CCB) to jedna z najczęściej przepisywanych grup leków przeciwnadciśnieniowych, które dzielą się na dwie główne klasy: dihydropirydyny (np. nifedipina i amlodipina) oraz niedihydropirydyny (np. werapamil i diltiazem). Według danych amerykańskiego Centrum Kontroli Zatruć z 2022 roku, CCB są szóstą najbardziej śmiertelną klasą leków egzogennych, z wyższym wskaźnikiem śmiertelności niż inne leki przeciwnadciśnieniowe. W Stanach Zjednoczonych rocznie odnotowuje się ponad 5000 przypadków przedawkowania CCB, przy czym śmiertelność sięga około 50%. Czy współczesna medycyna intensywnej terapii ma odpowiedź na tak poważne zagrożenie?

Eksperci rekomendują wielokierunkowe podejście do leczenia toksyczności CCB, obejmujące podawanie leków wazoaktywnych, nawadnianie, wczesną dekontaminację przewodu pokarmowego, antagonizm wapnia i insuliny w wysokich dawkach, emulsję lipidową oraz wymianę osocza. Jednak gdy te środki zawodzą, a pacjenci rozwijają oporny wstrząs, niezbędne stają się bardziej zaawansowane strategie podtrzymywania życia. Pozaustrojowa oksygenacja membranowa (ECMO), zapewniająca tymczasowe wsparcie oddechowe i krążeniowe, stała się obiecującą interwencją w takich przypadkach. Obecny konsensus ekspertów zaleca stosowanie żylno-tętniczej ECMO (VA-ECMO) w przypadkach opornego wstrząsu spowodowanego toksycznością CCB.

Jak skutecznie zarządzać toksycznością CCB?

Przedstawiamy przypadek masywnego przedawkowania amlodipiny (420 mg), powikłanego opornym wstrząsem, który został skutecznie leczony przy użyciu ECMO. 32-letnia kobieta bez historii medycznej celowo zażyła około 84 tabletki amlodipiny (po 5 mg każda) 1 marca 2024 roku o godzinie 16:00. Jej rodzina odkryła przedawkowanie około 4 godziny później i natychmiast przewiozła ją do szpitala powiatowego Weichang. Przy przyjęciu wykonano płukanie żołądka, nawadnianie i inne leczenie wspomagające. Podczas tego początkowego leczenia jej ciśnienie krwi spadło do 80/40 mm Hg, co skłoniło do podania dopaminy w celu podniesienia ciśnienia. Jednak z powodu utrzymującej się niestabilności krążenia została przeniesiona na oddział intensywnej terapii szpitala klinicznego w Chengde o godzinie 21:00 tego samego dnia. “Wyniki badań toksykologicznych wykazały stężenie amlodipiny na poziomie 142 ng/ml, przy wartości prawidłowej poniżej 8 ng/ml, co potwierdziło ciężkie zatrucie” – raportują autorzy opisu przypadku. Radiografia klatki piersiowej nie wykazała żadnych nieprawidłowości.

Ze względu na potencjał amlodipiny do wywołania wstrząsu, pacjentkę leczono płukaniem żołądka, 20% mannitolem dla katarsji osmotycznej oraz 10% stężonym roztworem soli fizjologicznej do dekontaminacji jelit i detoksykacji. Dodatkowo rozpoczęto wlew insuliny z dekstrozą (0,5 IU/kg/h), wlew glukonianu wapnia (30 ml/h) i wlew emulsji lipidowej (80 ml/h) w celu przeciwdziałania toksyczności leku. Przeprowadzono ciągłą terapię nerkozastępczą w połączeniu z wymianą osocza w celu usunięcia nagromadzonych toksyn. Pięć godzin później pacjentka stała się senna i tachypnoiczna. Analiza gazów krwi potwierdziła ciężką hipoksemiczną niewydolność oddechową (PaO₂/FiO₂ = 100 mm Hg), co wymagało intubacji i wentylacji mechanicznej o godzinie 02:35 2 marca 2024 roku.

Pomimo resuscytacji objętościowej i podawania wazopresorów w wysokich dawkach (dopaminy, norepinefryny, wazopresyny i epinefryny), ciśnienie krwi pozostawało niskie na poziomie 73/43 mm Hg. Monitorowanie hemodynamiczne przy użyciu systemu wskaźnika ciągłego rzutu serca wykazało indeks rzutu serca (CO) wynoszący 2,49 L/min/m², indeks systemowego oporu naczyniowego 1275 dyn·s·cm⁻⁵·m⁻², indeks globalnej objętości końcowo-rozkurczowej 525 ml/m², indeks pozanaczyniowej wody płucnej 16 ml/kg oraz ośrodkowe ciśnienie żylne 20 mm Hg. Przyłóżkowe badanie ultrasonograficzne serca dodatkowo ujawniło zmniejszoną kurczliwość mięśnia sercowego. Seryjne analizy gazów krwi tętniczej wykazały utrzymujące się podwyższone poziomy mleczanów w surowicy przekraczające 15 mmol/L, wskazując na trwające niedociśnienie tkankowe i oporny wstrząs wtórny do ostrego przedawkowania amlodipiny.

Wobec braku poprawy, VA-ECMO zostało wdrożone jako terapia ratunkowa o godzinie 09:30 2 marca 2024 roku. Przepływ pompy utrzymywano na poziomie 3,5 L/min, przepływ gazu omiatającego na poziomie 5 L/min, a stężenie tlenu w mieszaninie oddechowej (FiO₂) na poziomie 1,0. W ciągu 6 godzin ciśnienie krwi pacjentki stopniowo wzrosło z 60/42 mm Hg do 145/65 mm Hg, co pozwoliło na zmniejszenie dawek leków wazoaktywnych. USG wykazało poprawę czynności skurczowej serca (frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF] = 60%, CO = 4,36 L/min), a hemodynamika stopniowo się stabilizowała. Jakie wyzwania pojawiły się w dalszym leczeniu tego przypadku?

Pomimo trwającego wsparcia ECMO, u pacjentki rozwinęła się oporna hipoksemia. Analiza gazów krwi tętniczej ujawniła wyraźny gradient natlenienia: PaO₂ w prawej tętnicy promieniowej było niskie i wynosiło 28 mm Hg, podczas gdy w prawej tętnicy udowej było podwyższone do 489 mm Hg, pomimo 100% FiO₂ i ustawienia dodatniego ciśnienia końcowo-wydechowego (PEEP) na 14 cm H₂O. RTG klatki piersiowej potwierdziło nasilający się obrzęk płuc. Badanie fizykalne ujawniło różnicową sinicę, charakteryzującą się ciemnym przebarwieniem górnej części ciała i normalnym odcieniem skóry kończyn dolnych (cechy kliniczne zgodne z zespołem Północ-Południe). “Zespół Północ-Południe to poważne powikłanie VA-ECMO, które wymaga natychmiastowej interwencji, aby zapobiec niedotlenieniu mózgu i mięśnia sercowego” – podkreślają autorzy przypadku.

Czy ECMO zmienia reguły gry w leczeniu przedawkowania?

Następnie wdrożono żylno-żylne ECMO (VV-ECMO) w celu leczenia opornej hipoksji. Jednak w ciągu 3 godzin od rozpoczęcia VV-ECMO stan hemodynamiczny pacjentki pogorszył się, z ciśnieniem krwi spadającym do 68/45 mm Hg i koniecznością zwiększenia wlewu norepinefryny do 5 μg·kg⁻¹·min⁻¹. Ustawienia respiratora pozostawały wysokie (objętość oddechowa 420 ml/kg, wsparcie ciśnieniowe 14 cm H₂O, PEEP 14 cm H₂O, częstość oddechów 18/min i FiO₂ 100%). Saturacja tlenem pozostawała niestabilna, wahając się między 85% a 95%. Powtórna analiza gazów krwi tętniczej z prawej tętnicy promieniowej wykazała pH 7,51, PaO₂ 98 mm Hg, PaCO₂ 22 mm Hg i poziom mleczanów 9,6 mmol/L. Powtórne przyłóżkowe badanie ultrasonograficzne serca wykazało redukcję LVEF (LVEF = 50%, CO = 2,50 L/min), sugerując dalsze pogorszenie funkcji serca. Biorąc pod uwagę utrzymującą się niewydolność oddechową i krążeniową, podjęto decyzję o wdrożeniu żylno-tętniczo-żylnego ECMO (VAV-ECMO).

VAV-ECMO zostało zainicjowane przez lewą żyłę udową, z podziałem krwi przez oksygenator. Przepływ krwi był regulowany za pomocą zacisku Hoffmana: jedna część była zwracana do prawej żyły szyjnej wewnętrznej w celu poprawy natlenienia kończyn górnych, a pozostała część do prawej tętnicy udowej w celu wsparcia krążenia systemowego. Parametry ECMO ustawiono na przepływ pompy 5,2 L/min, przepływ gazu omiatającego 5 L/min i FIO₂ na 1,0, z perfuzją tętniczą udową na poziomie 2,2 L/min i perfuzją żyły szyjnej wewnętrznej na poziomie 2,4 L/min.

Po 12 godzinach VAV-ECMO pacjentka wykazała znaczną poprawę hemodynamiczną. Wlew norepinefryny zmniejszono do 0,5 μg·kg⁻¹·min⁻¹, a ciśnienie krwi ustabilizowało się na poziomie 128/67 mm Hg. Równolegle parametry respiratora były stopniowo zmniejszane, z dostosowaniami do objętości oddechowej 420 ml, wsparcia ciśnieniowego 14 cm H₂O, PEEP 12 cm H₂O i FiO₂ 50%. Analiza gazów krwi tętniczej prawej tętnicy promieniowej wykazała PaO₂ 98 mm Hg i poziom mleczanów 2,3 mmol/L, potwierdzając stabilizację funkcji krążenia. Echokardiografia potwierdziła poprawę kurczliwości serca, podczas gdy RTG klatki piersiowej ujawniło cienie wysięku w obu płucach (skupione wokół wnęk), wskazujące na ciężki obrzęk płuc. Po kompletnej ocenie pacjentkę ponownie przełączono na VV-ECMO o godzinie 10:00 3 marca 2024 roku.

W miarę kontynuacji wsparcia ECMO, norepinefryna była stopniowo odstawiana, a osiągnięto ujemny bilans płynów. W 5. dniu na OIT, RTG klatki piersiowej wykazało znaczną poprawę obrzęku płuc. Pacjentkę pomyślnie odłączono od ECMO w ciągu 120 godzin. W 7. dniu tomografia komputerowa płuc wykazała łagodne pozostałości wysięku w płucach. Parametry respiratora były stopniowo dostosowywane w dół, a pacjentkę pomyślnie ekstubowano. Do 10. dnia pacjentka została wypisana z OIT, a kontrolna tomografia komputerowa płuc wykazała całkowite ustąpienie wysięku wewnątrzpłucnego. Badania toksykologiczne potwierdziły stopniowy spadek stężenia amlodipiny do 6 ng/ml. Po 3-miesięcznej obserwacji pacjentka pozostawała w doskonałym zdrowiu.

Ciężka toksyczność amlodipiny może prowadzić do wstrząsu wazodylatacyjnego. “W przypadkach nieskutecznego leczenia konwencjonalnego, wczesne wdrożenie ECMO do stabilizacji parametrów hemodynamicznych stanowi nowatorskie podejście terapeutyczne dla pacjentów z przedawkowaniem CCB” – podsumowują autorzy. Pacjenci z toksycznością CCB mogą rozwinąć wiele zagrażających życiu powikłań. Dlatego szybka modyfikacja protokołów leczenia może mieć kluczowe znaczenie dla zmniejszenia śmiertelności pacjentów. Co istotne, resuscytacja płynowa może spowodować nagły wzrost objętości. Dlatego konieczna jest ciągła ocena i leczenie ostrego obrzęku płuc wywołanego przedawkowaniem amlodipiny.

Przypadek ten dostarcza kilku istotnych wniosków klinicznych. Amlodipina należy do grupy dihydropirydynowej blokerów kanałów wapniowych. Może zmniejszać opór naczyń obwodowych poprzez działanie na obwodowe naczyniowe kanały wapniowe typu L, powodując tym samym rozszerzenie tętniczek. Jednak przedawkowanie amlodipiny może spowodować ciężkie niedociśnienie, nieustępujący wstrząs i odruchową tachykardię. Początkowe postępowanie u pacjentów z toksycznością amlodipiny koncentruje się na stabilizacji układu krążenia, zazwyczaj poprzez infuzję płynów i leki wazopresyjne. W takich przypadkach norepinefryna jest preferowanym lekiem zwężającym naczynia; jednak gdy okazuje się nieskuteczna, można rozważyć połączenie z epinefryną lub terlipresyną. Najnowsze badania wykazały, że błękit metylenowy może hamować rozszerzanie naczyń obwodowych poprzez hamowanie cyklazy guanylowej i syntazy NO. Gdy wzrost ciśnienia krwi jest suboptymalny, można podać błękit metylenowy w połączeniu z innymi lekami. Jeśli ciśnienie krwi pozostaje oporne na te terapie, należy jak najszybciej zaplanować zaawansowane wsparcie życiowe.

Ostry obrzęk płuc, który rozwinął się podczas leczenia, uznano za niekardiogenny obrzęk płuc wywołany toksycznością amlodipiny o wieloczynnikowej etiologii. Po pierwsze, amlodipina selektywnie rozszerza naczynia oporu przedwłośniczkowego, co prowadzi do zwiększonego ciśnienia hydrostatycznego w naczyniach włosowatych i obrzęku śródmiąższowego płuc. Po drugie, agresywna resuscytacja płynowa może zwiększać przepuszczalność naczyń włosowatych w płucach w przypadkach opornego wstrząsu, tym samym nasilając obrzęk płuc. Po trzecie, CCB hamują wydzielanie substancji powierzchniowo czynnych przez komórki nabłonkowe pęcherzyków płucnych typu II, powodując zapadanie się pęcherzyków płucnych. W tym przypadku agresywna resuscytacja płynowa i utrzymanie wysokich dawek leków wazopresyjnych nie zdołały ustabilizować krążenia. Dlatego szybkie i masywne podawanie krystaloidów może być czynnikiem ryzyka obrzęku płuc. Choć wczesna stabilizacja krążenia jest niezbędna, konieczna jest czujność wobec niekardiogennego obrzęku płuc podczas resuscytacji płynowej.

Raport ten przedstawia przypadek ciężkiej toksyczności amlodipiny skutecznie leczonej przy użyciu modelu VAV-ECMO. Czy istnieją dowody na skuteczność różnych modeli ECMO w toksyczności CCB? Weinberg i wsp. opisali zastosowanie VA-ECMO (przez 8 dni) u pacjentów doświadczających wstrząsu i niewydolności oddechowej z powodu przedawkowania amlodipiny, kwasu lizergowego lub hydrochlorotiazydu. Stycuła i wsp. doszli do wniosku, że VV-ECMO jest rozsądnym wyborem bez znaczącego kompromisu dla wydajności serca. Wynika to z zasady działania VV-ECMO, które zapewnia wsparcie natlenienia, jednocześnie zmniejszając uszkodzenie płuc związane z wentylacją, tym samym zachowując funkcję serca. Dodatkowo VV-ECMO może zapobiec inicjacji zespołu Północ-Południe, który jest powikłaniem związanym z VA-ECMO.

Haughey i wsp. opisali przypadek toksyczności amlodipiny u pacjenta z prawidłową funkcją lewej komory, gdzie VV-ECMO zostało z powodzeniem zastosowane do leczenia opornej hipoksemii i osiągnięcia pełnego wyzdrowienia. Przypadek ten podkreśla użyteczność VV-ECMO u pacjentów zatrutych amlodipiną, którzy utrzymują prawidłową funkcję lewej komory, ale doświadczają opornej niewydolności. Z drugiej strony, u pacjentów z opornym wstrząsem wtórnym do zmniejszonej kurczliwości mięśnia sercowego (ustalone powikłanie toksyczności amlodipiny) zaleca się wczesne rozpoczęcie VA-ECMO w celu przywrócenia stabilności hemodynamicznej. Niemniej jednak klinicyści powinni pozostać czujni na pojawienie się zespołu Północ-Południe. Szybkie rozpoznanie i dostosowanie konfiguracji ECMO są niezbędne, aby zapobiec niedotlenieniu mózgu i mięśnia sercowego.

Dla pacjentów z opornym wstrząsem i oporną hipoksemią pomimo konwencjonalnych metod leczenia, takich jak agresywna resuscytacja płynowa, wsparcie krążeniowe i dostosowanie parametrów respiratora, VAV-ECMO może być kompleksowym sposobem wsparcia. Dlatego u pacjentów z ciężką toksycznością CCB, którzy są niestabilni hemodynamicznie i oporni na konwencjonalne leczenie, ECMO powinno być rozpoczęte tak wcześnie, jak to możliwe, aby zapewnić szybkie, tymczasowe wsparcie zarówno dla układu oddechowego, jak i sercowo-naczyniowego, dając czas na metabolizm toksyn i regenerację funkcji narządów.

Podsumowanie

Artykuł przedstawia przypadek masywnego przedawkowania amlodipiny (420 mg) u 32-letniej kobiety, która rozwinęła oporny wstrząs i niewydolność oddechową. Pomimo zastosowania standardowego leczenia, w tym płukania żołądka, wlewu insuliny, glukonianu wapnia i emulsji lipidowej, stan pacjentki uległ pogorszeniu. Kluczowym elementem terapii okazało się wdrożenie różnych form ECMO – początkowo VA-ECMO, następnie VV-ECMO, a ostatecznie VAV-ECMO, co pozwoliło na skuteczne leczenie zarówno niewydolności krążenia, jak i oddechowej. W trakcie terapii wystąpiły istotne powikłania, w tym zespół Północ-Południe oraz niekardiogenny obrzęk płuc. Po 120 godzinach wsparcia ECMO pacjentkę pomyślnie odłączono od urządzenia, a po 10 dniach wypisano z OIT. Przypadek ten podkreśla skuteczność wczesnego wdrożenia ECMO w leczeniu ciężkiej toksyczności CCB oraz znaczenie odpowiedniego doboru typu ECMO w zależności od dominujących objawów klinicznych.