Nadciśnienie a demencja: jak leki chronią mózg przed neurodegeneracją

Czy nadciśnienie wpływa na funkcje poznawcze?

Nadciśnienie tętnicze od dawna uznawane jest za potencjalnie modyfikowalny czynnik ryzyka pogorszenia funkcji poznawczych. W szczególności nadciśnienie w średnim wieku wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju demencji naczyniowej i choroby Alzheimera (AD) w późniejszym okresie życia. Chociaż AD charakteryzuje się zanikiem mózgu i agregacją nieprawidłowo sfałdowanych białek, coraz częściej uznaje się znaczenie komponentu naczyniowego w patofizjologii tej choroby. Jednak mechanizmy łączące nadciśnienie tętnicze, będące jednym z najsilniejszych czynników ryzyka naczyniowego, z demencją pozostają niejasne.

Nadciśnienie może wpływać na zdrowie mózgu na kilka sposobów, w tym poprzez krwawienie mózgowe, hipoperfuzję mózgową i stan zapalny o niskim nasileniu, prowadząc do zmniejszenia zdolności poznawczych. Dodatkowo, nadciśnienie może prowadzić do usztywnienia naczyń krwionośnych, co zmniejsza pulsacyjność średnicy tętnic. Pulsacyjność jest uważana za czynnik napędzający klirens peptydów amyloidu-β przez płyn mózgowo-rdzeniowy (CSF), a zatem nadciśnienie może potencjalnie prowadzić do akumulacji białka wokół tętnic w mózgu poprzez ten mechanizm.

Jak model zwierzęcy poszerza nasze horyzonty terapeutyczne?

Badacze z Amsterdamskiego Centrum Medycznego przeprowadzili interesującą analizę wpływu długoterminowego leczenia nadciśnienia tętniczego na proteom płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF). W badaniu wykorzystano model zwierzęcy – szczury spontanicznie hipertensyjne (SHR) oraz ich normotensyjne odpowiedniki (szczury Wistar Kyoto, WKY). Zwierzęta były leczone przez jeden rok albo amlodypiną (blokerem kanału wapniowego), albo atenololem (beta-blokerem), począwszy od wczesnego etapu rozwoju nadciśnienia.

Badanie wykazało, że oba leki skutecznie obniżały ciśnienie krwi u szczurów SHR, chociaż wartości pozostawały wyższe w porównaniu z grupą normotensyjną. Zgodnie z oczekiwaniami, tylko atenolol zmniejszył częstość akcji serca do poziomu porównywalnego z kontrolami normotensyjnymi. Co ciekawe, zarówno nieleczone, jak i leczone szczury SHR miały znacząco niższą masę mózgu w porównaniu ze szczurami WKY, co sugeruje, że rozmiar i anatomia mózgu nie są bezpośrednio związane z ciśnieniem krwi u tych zwierząt.

Czy proteom CSF ujawnia nowe biomarkery?

Analiza proteomiczna próbek CSF przy użyciu chromatografii cieczowej sprzężonej z tandemową spektrometrią mas (LC-MS/MS) ujawniła liczne istotnie zmienione białka, z których wiele jest częścią szlaków biologicznych związanych z uszkodzeniem mózgu. W porównaniu z normotensyjnymi szczurami, nieleczone szczury hipertensyjne wykazywały zmienioną ekspresję białek w szlakach związanych z rozwojem i organizacją układu nerwowego, procesami zapalnymi i krzepnięciem krwi.

W badaniu zidentyfikowano łącznie 740 białek w próbkach CSF. Po filtrowaniu danych z zanieczyszczonych białek i białek mierzonych w ≤ 3 próbkach szczurów na grupę leczenia, zidentyfikowano 534 białka u szczurów WKY i 435 białek u hipertensyjnych szczurów SHR. Z tych 534 białek, 575 białek wykryto w obu grupach. Koncentrując się na szczurach hipertensyjnych w porównaniu z lekami obniżającymi ciśnienie krwi, 399 białek wykryto u szczurów hipertensyjnych leczonych amlodypiną, podczas gdy było to 471 białek dla szczurów hipertensyjnych z leczeniem atenololem. 359 białek nakładało się we wszystkich trzech grupach hipertensyjnych.

Wśród białek o szczególnym znaczeniu znalazło się białko chitynazopodobne 3 (CHI3L1), znane również jako YKL-40, które uczestniczy głównie w procesach zapalnych i przebudowie tkanek. Jego ekspresja była podwyższona u szczurów hipertensyjnych i pozostała niezmieniona po obu rodzajach leczenia przeciwnadciśnieniowego. YKL-40 było wcześniej wiązane z chorobami sercowo-naczyniowymi, w tym nadciśnieniem płucnym, chorobą zakrzepowo-zatorową i miażdżycą, a także z chorobami neurodegeneracyjnymi, takimi jak choroba Alzheimera i choroba Huntingtona.

Innym interesującym białkiem był kininogen 1 (KNG1), którego poziom był podwyższony u szczurów hipertensyjnych w porównaniu z normotensyjnymi. KNG1 uczestniczy w układzie kalikreina-kininy, gdzie odgrywa ważną rolę zarówno w szlaku krzepnięcia krwi, jak i w procesach zapalnych. W szczególności KNG1 pomaga w uwalnianiu bradykininy, czyniąc go ważnym wazodilatatorem i regulatorem ciśnienia krwi.

Ekspresja SERPINA3L, SERPINA6 i SERPINC1, należących do rodziny inhibitorów proteaz serynowych (SERPIN), była zmniejszona u szczurów hipertensyjnych w porównaniu z normotensyjnymi. SERPINC1, znany również jako antytrombina III, uczestniczy w szlaku krzepnięcia krwi, hamując trombinę i zapobiegając nadmiernemu krzepnięciu. Ponadto działa jako białko przeciwzapalne w komórkach śródbłonka naczyniowego.

Kolejnym białkiem o znaczeniu jest DAG1 (dystroglikan), które reguluje montaż lamininy i błony podstawnej. Białko to było obniżone u nieleczonych szczurów hipertensyjnych w porównaniu z normotensyjnymi kontrolami. Wcześniejsze badania wykazały, że zaburzona interakcja laminina-DAG1 może prowadzić do przerwania bariery krew-mózg i dezorganizacji zakończeń komórek glejowych. Zakończenia te tworzą barierę przestrzeni okołonaczyniowych otaczających naczynia krwionośne mózgu i zawierają kanały wodne akwaporyny-4, a zakłócenie tej bariery może prowadzić do upośledzenia oczyszczania mózgu, co jest związane z kilkoma chorobami neurodegeneracyjnymi.

Czy leki przeciwnadciśnieniowe różnicują proteom?

Co interesujące, oba leki przeciwnadciśnieniowe wpływały na proteom CSF w różny sposób. Szczury hipertensyjne otrzymujące amlodypinę wykazywały zmiany w białkach związanych z transportem gazów w mózgu. Białka, które zostały zmodyfikowane i odpowiedzialne za te procesy, to anhydraza węglanowa II (CA2), podjednostka alfa 1 hemoglobiny (HBA1) i podjednostka beta hemoglobiny (HBB), które wszystkie były obniżone po leczeniu amlodypiną.

Wcześniejsza literatura donosi, że aktywność CA była zmniejszona w pośmiertnej tkance mózgowej chorych na AD, a inne badania sugerują neuroprotekcyjną rolę hamowania CA. CA2 katalizuje odwracalną hydratację dwutlenku węgla i jest szeroko ekspresjonowana, w tym w obwodowych naczyniach, erytrocytach, a także komórkach glejowych i splocie naczyniówkowym w mózgu. Wykazano, że amlodypina hamuje naczyniową CA1 mięśni gładkich, izozym CA2, tym samym zwiększając pH i potencjalnie modulując napływ wapnia przez kanały wapniowe i przepływ krwi.

Z kolei leczenie atenololem skutkowało istotnymi zmianami w białkach związanych z układem dopełniacza i kaskadą krzepnięcia, w tym czynnikiem dopełniacza H (CFH), KNG1, apolipoproteiną E (APOE) i alfa-2-HS-glikoproteiną (AHSG). Poziomy CFH, APOE i AHSG były znacząco podwyższone u szczurów hipertensyjnych leczonych atenololem w porównaniu z nieleczonymi szczurami hipertensyjnymi. Ponadto wyniki wskazywały na zmniejszenie poziomów KNG1 w odpowiedzi na leczenie atenololem.

Czy zmiany proteomiczne wskazują na ochronę mózgu?

Warto zauważyć, że wszystkie wyżej wymienione białka odgrywają rolę regulacyjną związaną ze szlakiem krzepnięcia. Ponieważ nadciśnienie jest związane z przewlekłym stanem zapalnym, to odkrycie sugeruje, że leczenie atenololem może pozytywnie wpłynąć na odpowiedź na ten stan zapalny. Wykazano, że CFH reguluje aktywację alternatywnej ścieżki, podczas gdy AHSG wykazuje zarówno właściwości przeciw- jak i prozapalne. Jak wykazano w niedawnym artykule Yin i wsp., APOE jest zaangażowana w regulację kaskady dopełniacza poprzez tworzenie kompleksu C1q-APOE.

Porównanie obu grup leczonych farmakologicznie wykazało, że zmienione białka w tych dwóch grupach były głównie związane z adhezją komórkową oraz rozwojem ośrodkowego układu nerwowego i naczyń. Leczenie atenololem zwiększało poziomy kilku białek, w tym CDH2, CELSR2 i NCAM1. Białka te były powiązane z różnymi procesami neurologicznymi, takimi jak plastyczność synaptyczna i kierowanie aksonów, potencjalnie przyczyniając się do poprawy zdrowia neuronów.

Wyniki te wskazują, że leczenie amlodypiną i atenololem wpływa na procesy mózgowe w różny sposób, wykraczając poza obniżenie ciśnienia krwi. Ponadto DAG1 był podwyższony w grupie leczonej atenololem w porównaniu z leczeniem amlodypiną. DAG1 odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu integralności bariery krew-mózg i organizacji zakończeń astrocytarnych, co może sugerować, że leczenie atenololem może prowadzić do zmniejszenia dysfunkcji bariery krew-mózg w porównaniu z leczeniem amlodypiną.

Dodatkowo, białka CDH13 i FN1 wykazały znaczący wzrost w grupie leczonej atenololem i jak donoszono, odgrywają rolę w przebudowie naczyń i krzepnięciu krwi. Zauważono, że zmieniona ekspresja CDH13 może wskazywać na wczesne zmiany mechanistyczne w naczyniach mózgowych z powodu nadciśnienia, sugerując jego potencjał jako środka terapeutycznego.

Jak wiarygodne są wyniki badań?

Warto zauważyć, że badanie miało kilka ograniczeń, w tym stosunkowo małą wielkość próby, brak testów poznawczych i behawioralnych oraz potencjalne różnice genetyczne między szczurami SHR a kontrolnymi WKY, które mogłyby wpłynąć na wyniki. Pomimo WKY będących najbardziej odpowiednią dostępną kontrolą, nie można wykluczyć możliwości różnic genetycznych, które nie są związane z ciśnieniem krwi.

Podsumowując, nadciśnienie tętnicze zmieniało procesy związane z rozwojem ośrodkowego układu nerwowego, stanem zapalnym i krzepnięciem krwi (w tym YKL-40, KNG1, DAG1 i rodzinę SERPIN). Te szlaki są zgodne ze znanymi procesami patofizjologicznymi związanymi z AD, sugerując, że nadciśnienie może przyczyniać się do demencji wzdłuż tych linii. Leczenie nadciśnienia amlodypiną i atenololem wpływało na proteom CSF w specyficzny sposób. Leczenie amlodypiną wpływało na obfitość białek CSF zaangażowanych w procesy związane z transportem gazów (w tym CA2, HBB i HBA1), podczas gdy leczenie atenololem skutkowało zmianami w kaskadzie dopełniacza i krzepnięcia (w tym CFH, KNG1, APOE i AHSG).

Niezależnie od specyficznych dla gatunku różnic, proteom gryzoni i ludzi wykazuje znaczące nakładanie się, co skutkuje identyfikacją porównywalnych potencjalnych biomarkerów. Białka zidentyfikowane w tym badaniu mają potencjał, aby przyczynić się do rozwoju przyszłych farmakologicznych metod leczenia nadciśnienia w medycynie spersonalizowanej. Bezpośrednie porównanie dwóch leków przeciwnadciśnieniowych ujawniło zmienione procesy związane z adhezją komórkową, ośrodkowym układem nerwowym i rozwojem naczyń. Razem wzięte, dane te stanowią podstawę do przyszłych badań konkretnych białek lub szlaków w odniesieniu do neurodegeneracji związanej z nadciśnieniem.

Dla klinicystów oznacza to, że wybór leku przeciwnadciśnieniowego może mieć znaczenie nie tylko dla kontroli ciśnienia krwi, ale także dla ochrony mózgu przed zmianami neurodegeneracyjnymi. Ponadto, białka zidentyfikowane w tym badaniu mogą służyć jako potencjalne biomarkery ryzyka rozwoju demencji u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Przyszłe badania powinny koncentrować się na potwierdzeniu tych wyników u ludzi oraz na określeniu, czy te zmiany proteomiczne przekładają się na rzeczywiste korzyści kliniczne w zakresie funkcji poznawczych.

Podsumowanie

Nadciśnienie tętnicze w średnim wieku stanowi istotny, modyfikowalny czynnik ryzyka rozwoju demencji naczyniowej i choroby Alzheimera w późniejszym życiu. Mechanizmy łączące nadciśnienie z pogorszeniem funkcji poznawczych obejmują krwawienie mózgowe, hipoperfuzję, stan zapalny niskiego stopnia oraz usztywnienie naczyń prowadzące do zaburzonego klirensu peptydów amyloidu-β. Badanie na modelu szczurzym z wykorzystaniem zaawansowanej proteomiki płynu mózgowo-rdzeniowego ujawniło, że nadciśnienie zmienia ekspresję białek związanych z rozwojem układu nerwowego, procesami zapalnymi i krzepnięciem krwi. Zidentyfikowano kluczowe białka takie jak CHI3L1, KNG1, rodzina SERPIN i DAG1, których zaburzona ekspresja może łączyć nadciśnienie z neurodegeneracją. Co istotne, dwa powszechnie stosowane leki przeciwnadciśnieniowe – amlodypina i atenolol – wpływają na proteom mózgu w odmienny sposób, wykraczając poza samo obniżenie ciśnienia. Amlodypina moduluje białka związane z transportem gazów w mózgu, podczas gdy atenolol wpływa na kaskadę dopełniacza i krzepnięcia oraz białka odpowiedzialne za integralność bariery krew-mózg. Odkrycia te sugerują, że wybór konkretnego leku przeciwnadciśnieniowego może mieć znaczenie dla neuroprotekcji i potencjalnie wpływać na ryzyko rozwoju demencji. Zidentyfikowane białka mogą służyć jako biomarkery ryzyka neurodegeneracji u pacjentów z nadciśnieniem, otwierając drogę do bardziej spersonalizowanego podejścia terapeutycznego uwzględniającego nie tylko kontrolę ciśnienia, ale także ochronę funkcji poznawczych.