Azilsartan vs amlodypina w nefropatii indukowanej bewacyzumabem

Czy wybór leku hipotensyjnego ma znaczenie w nefropatii indukowanej bewacyzumabem?

Bewacyzumab (Bev) – przeciwciało monoklonalne blokujące naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF) – stanowi standard w leczeniu wielu nowotworów litych, w tym raka jelita grubego, niedrobnokomórkowego raka płuca i raka wątrobowokomórkowego. Hamowanie szlaku VEGF skutecznie tłumi angiogenezę nowotworową i wydłuża przeżycie, ale jednocześnie często wywołuje powikłania nerkowe: nadciśnienie tętnicze i białkomocz. Te działania niepożądane mogą wymuszać przerwanie terapii onkologicznej i bezpośrednio wpływają na rokowanie oraz jakość życia pacjentów, stanowiąc istotne wyzwanie kliniczne.

Mechanizm proteinurii indukowanej przez Bev opiera się na zaburzeniu integralności śródbłonka kłębuszkowego i bariery filtracyjnej – sygnalizacja VEGF-A pochodząca z podocytów przez receptor VEGF-2 na komórkach śródbłonkowych jest niezbędna dla prawidłowej funkcji kłębuszków nerkowych. Inhibitory VEGF indukują też nadciśnienie poprzez zmniejszoną syntezę substancji rozszerzających naczynia (tlenek azotu, prostacyklina), wzmożone uwalnianie substancji zwężających naczynia (endotelina-1) oraz ścieńczenie śródbłonka naczyń mikrokrążenia. To z kolei pogarsza hemodynamikę nerkową i nasila białkomocz.

W leczeniu nadciśnienia związanego z cukrzycą lub białkomoczem inhibitory układu renina-angiotensyna (RASIs) – w tym inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEIs) i blokery receptora angiotensyny II (ARBs) – skutecznie tłumią proteinurię i są zalecane jako terapia pierwszego rzutu. Brakuje jednak wystarczających danych z badań prospektywnych potwierdzających porównywalną skuteczność RASIs w nadciśnieniu i proteinurii związanej z inhibitorami VEGF. Co więcej, badania retrospektywne sugerują niespójne wyniki. Z kolei dihydropirydynowe blokery kanału wapniowego (CCBs), takie jak amlodypina, bezpośrednio rozszerzają naczynia obwodowe, prowadząc do szybkiego obniżenia ciśnienia – co sugeruje ich potencjalną skuteczność w gwałtownych wzrostach ciśnienia wywołanych przez inhibitory VEGF. Mimo częstego stosowania CCBs w praktyce klinicznej, niewiele badań prospektywnie oceniało ich skuteczność w tym wskazaniu. Obecnie brakuje zatem jasnych dowodów wskazujących optymalny wybór między ARBs a CCBs w prewencji lub leczeniu powikłań nerkowych związanych z inhibitorami VEGF – co pozostawia decyzje terapeutyczne uznaniu lekarza.

Jaki był cel tego badania prospektywnego?

Celem badania było prospektywne porównanie wpływu ARB (azilsartan) i CCB (amlodypina) na ciśnienie tętnicze i wydalanie białka z moczem u pacjentów z nadciśnieniem wywołanym bewacyzumabem. Mimo małej skali i jednoośrodkowego charakteru badanie stanowi punkt wyjścia do oceny klinicznej zasadności wyboru leku hipotensyjnego w nefropatii indukowanej inhibitorami VEGF.

Jak zaprojektowano badanie i kogo włączono?

Badanie było jednoośrodkowym, prospektywnym, pilotażowym, otwartym badaniem klinicznym prowadzonym w Iwate Medical University Hospital w Japonii. Rekrutacja trwała od lutego 2019 do maja 2023 roku. Kwalifikowano pacjentów z rakiem jelita grubego otrzymujących bewacyzumab, u których rozwinęło się nadciśnienie tętnicze – zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie (SBP) i/lub rozkurczowe ciśnienie (DBP) ≥140/90 mmHg w co najmniej dwóch pomiarach.

Kryteria wyłączenia obejmowały: stosowanie leków hipotensyjnych w ciągu ostatnich trzech miesięcy przed włączeniem, cukrzycę, poważne choroby sercowo-naczyniowe (udar, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego), eGFR <30 ml/min/1,73 m² oraz ciążę lub laktację. Łącznie zrekrutowano 30 pacjentów, których losowo przydzielono w stosunku 1:1 do grupy azilsartanu lub amlodypiny na 18-tygodniową terapię. 26 pacjentów ukończyło 18-tygodniową obserwację (po 13 w każdej grupie), czterech wypadło z badania.

Pacjenci otrzymywali azilsartan lub amlodypinę w standardowych dawkach przez 18 tygodni. Od 6. tygodnia lekarz prowadzący mógł dostosować dawkę lub dodać nowy lek zgodnie z odczytami ciśnienia i przebiegiem klinicznym – dodatkowy lek był wybierany zgodnie z randomizacją (amlodypina w grupie azilsartanu i odwrotnie).

Jakie były charakterystyki wyjściowe uczestników?

Średni wiek wynosił 68,4±9,0 lat w grupie azilsartanu i 65,2±12,7 lat w grupie amlodypiny. Średni czas podawania bewacyzumabu przed włączeniem do badania wynosił odpowiednio 10,8±2,4 tygodnia i 12,4±2,7 tygodnia. Między grupami nie stwierdzono istotnych różnic w żadnej z charakterystyk wyjściowych – w tym w parametrach nerkowych (eGFR), ciśnieniu tętniczym czy współistniejących schematach chemioterapii (FOLFOX, FOLFIRI, CapeOX).

Jak wyglądała kontrola ciśnienia tętniczego w obu grupach?

Oba leki przyczyniły się do poprawy kontroli ciśnienia tętniczego w czasie. Na początku badania średnie SBP wynosiło 156,8±9,2 mmHg (azilsartan) i 158,0±9,4 mmHg (amlodypina) – bez istotnej różnicy (p=0,710). W 6. tygodniu grupa amlodypiny osiągnęła istotnie niższe SBP: 144,5±15,2 mmHg vs 151,4±21,9 mmHg (p=0,042). W 18. tygodniu różnica zanikła: 138,7±14,9 mmHg vs 136,5±12,9 mmHg (p=0,501).

Rozkurczowe ciśnienie tętnicze (DBP) wykazywało podobny trend: w 6. tygodniu grupa amlodypiny miała niższe wartości (87,5±11,8 mmHg vs 92,5±13,7 mmHg; p=0,073), choć różnica nie osiągnęła istotności statystycznej. W 18. tygodniu wartości były niemal identyczne: 84,2±10,8 mmHg vs 84,8±11,1 mmHg (p=0,802).

Odsetek pacjentów osiągających docelowe ciśnienie <140/90 mmHg w 6. tygodniu wynosił zaledwie 23,1% w obu grupach i wzrósł do około 40-50% w 18. tygodniu – co jest znacząco niższe niż 66% osiągane w populacji japońskiej z nadciśnieniem pierwotnym. To sugeruje, że nadciśnienie indukowane inhibitorami VEGF może być oporne na leczenie i wymaga bardziej intensywnej kontroli.

Czy któryś z leków skuteczniej redukował białkomocz?

Główny punkt końcowy – stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) – nie różnił się istotnie między grupami w żadnym punkcie czasowym (p>0,05). Wartości UPCR przedstawiono jako mediany z rozstępem międzykwartylowym dla poszczególnych pacjentów w obu grupach na początku badania, w 6. i 18. tygodniu.

UPCR ≥0,5 g/gCr – sklasyfikowany jako „znacznie podwyższony (A3)” w wytycznych KDIGO 2024 – zaobserwowano u łącznie ośmiu pacjentów: trzech w grupie azilsartanu i pięciu w grupie amlodypiny. Nie odnotowano żadnych przypadków konieczności redukcji dawki lub przerwania terapii bewacyzumabem z powodu nadciśnienia lub proteinurii.

Co ujawniła subanaliza dotycząca białkomoczu i ciśnienia?

Aby zbadać związek między kontrolą ciśnienia tętniczego a rozwojem proteinurii, przeprowadzono subanalizę porównującą ciśnienie u pacjentów z UPCR ≥0,5 g/gCr vs <0,5 g/gCr. Wyniki wykazały konsekwentnie wyższe wartości ciśnienia w grupie z białkomoczem:

W 6. tygodniu zarówno SBP, jak i DBP były istotnie wyższe w grupie z UPCR ≥0,5 g/gCr: p=0,003 dla SBP i p<0,001 dla DBP. W 18. tygodniu DBP pozostawało istotnie podwyższone (p<0,001), a SBP wykazywało podobny trend (p=0,112).

„Te wyniki są zgodne z wcześniejszymi doniesieniami, wskazując, że stopień kontroli ciśnienia tętniczego, a nie typ leku hipotensyjnego, ma kluczowe znaczenie dla ochrony nerek” – piszą autorzy badania.

Jakie wnioski płyną z tego badania dla praktyki klinicznej?

To badanie stanowi jedno z pierwszych prospektywnych porównań ARBs i CCBs w kontekście nadciśnienia i proteinurii indukowanych bewacyzumabem. Choć nie wykazano różnic w pierwotnym punkcie końcowym (UPCR) między grupami, subanaliza ujawniła istotny związek: wyższe ciśnienie tętnicze koreluje z obecnością białkomoczu, co jest zgodne z wcześniejszymi doniesieniami sugerującymi, że jakość kontroli ciśnienia – a nie rodzaj leku – jest kluczowa dla ochrony nerek.

Proteinuria indukowana przez inhibitory VEGF wynika prawdopodobnie zarówno z bezpośredniego uszkodzenia śródbłonka kłębuszkowego, jak i wtórnego zaburzenia bariery filtracyjnej na skutek nadciśnienia – oba mechanizmy prawdopodobnie oddziałują w złożony sposób. Badania podstawowe wskazują, że RASIs mogą zapobiegać proteinurii indukowanej przez inhibitory VEGF w modelach przedklinicznych (szczury leczone sunitinibem). Z kolei CCBs poprawiają ciśnienie, ale nie przyczyniają się do redukcji białkomoczu. Badania retrospektywne również sugerowały korzyści z RASIs. Jednak żadne badanie prospektywne nie wykazało dotąd wyższości RASIs nad innymi lekami hipotensyjnymi – i obecne badanie również jej nie potwierdziło.

Warto zauważyć, że średnie SBP na początku terapii było bardzo wysokie (156-158 mmHg), co mogło wpływać na proteinurię w znaczącym stopniu i maskować ewentualne bezpośrednie, specyficzne dla leku efekty nerkoochronne. Ponadto 18-tygodniowy okres obserwacji mógł być niewystarczający do pełnej oceny proteinurii. Przyszłe badania powinny obejmować wcześniejszą interwencję i dłuższą obserwację, aby lepiej zweryfikować prewencyjny wpływ RASIs na białkomocz.

Co to oznacza dla lekarzy leczących pacjentów bewacyzumabem?

Wyniki tego badania sugerują, że intensywna kontrola ciśnienia tętniczego – niezależnie od typu leku – jest kluczowa w zapobieganiu powikłaniom nerkowym u pacjentów leczonych bewacyzumabem. Amlodypina wykazała szybsze działanie hipotensyjne w pierwszych sześciu tygodniach, co może być korzystne w przypadku gwałtownych wzrostów ciśnienia. Jednak ta różnica była przejściowa i niewielka, a przy uwzględnieniu wielokrotnych porównań trudno o jednoznaczne wnioski statystyczne.

Obecne zalecenia dla pacjentów z cukrzycą lub przewlekłą chorobą nerek sugerują rozpoczęcie terapii hipotensyjnej przy ciśnieniu ≥140/90 mmHg z celem <130/80 mmHg. Cel ciśnienia <140/90 mmHg przyjęty w tym badaniu jest odpowiedni dla pacjentów onkologicznych. Jednak odsetek osiągnięcia celu pozostał na poziomie zaledwie 23% w 6. tygodniu i 40-50% w 18. tygodniu – znacznie poniżej 66% obserwowanych w japońskiej populacji z nadciśnieniem pierwotnym. To sugeruje, że nadciśnienie indukowane przez inhibitory VEGF może być oporne na leczenie i różni się od nadciśnienia samoistnego.

Wystarczająca kontrola ciśnienia jest prawdopodobnie trudna do osiągnięcia monoterapią RASI lub CCB. Dlatego przyszłe badania powinny skupić się na skuteczności terapii skojarzonej od początku leczenia w perspektywie ścisłego zarządzania ciśnieniem tętniczym.

„Przyszłe duże, randomizowane badania są niezbędne, aby wyjaśnić optymalne strategie początkowego obniżania ciśnienia tętniczego i ich wpływ na długoterminowe wyniki nerkowe” – konkludują autorzy.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Jako małe, jednoośrodkowe, prospektywne, pilotażowe badanie otwarte, analiza nie może wykluczyć czynników zakłócających związanych z charakterystyką pacjentów lub osądem klinicznym lekarzy. Ocena ciśnienia opierała się wyłącznie na pomiarach ambulatoryjnych, bez uwzględnienia zmienności dobowej ani rozbieżności z pomiarami domowymi. Co więcej, ocena UPCR opierała się na pojedynczej próbce moczu zamiast 24-godzinnej zbiórki, co ogranicza spójność.

Choć w analizie statystycznej zastosowano dwukierunkową ANOVA z korektą Bonferroniego, ograniczona liczebność próby zmniejszyła moc statystyczną. Dlatego kluczowe jest uznanie, że ta analiza pozostaje eksploracyjna i wymaga potwierdzenia w większych, wieloośrodkowych badaniach z dłuższą obserwacją.

Czy wyniki te zmieniają obecne podejście do leczenia nadciśnienia w terapii bewacyzumabem?

Badanie nie wykazało istotnej różnicy w redukcji proteinurii między azilsartanem a amlodypiną, jednak subanaliza potwierdziła silny związek między kontrolą ciśnienia tętniczego a rozwojem białkomoczu. To wspiera wcześniejsze doniesienia, że jakość zarządzania ciśnieniem jest ważniejsza niż wybór konkretnego leku hipotensyjnego. Amlodypina może oferować szybszy efekt w pierwszych tygodniach terapii, co jest istotne przy nagłych wzrostach ciśnienia wywołanych inhibitorami VEGF. Ze względu na małą skalę, jednoośrodkowy charakter i otwarty design badania, wyniki należy interpretować ostrożnie i nie generalizować. Konieczne są duże, randomizowane badania kliniczne z dłuższą obserwacją, aby wyjaśnić optymalne strategie początkowego obniżania ciśnienia oraz ich wpływ na długoterminowe wyniki nerkowe u pacjentów leczonych bewacyzumabem. Warto również rozważyć terapię skojarzoną od początku leczenia, aby osiągnąć lepszą kontrolę ciśnienia i skuteczniej chronić funkcję nerek.