Amlodipina w poprawie ukrwienia macicy – wpływ na implantację embrionu

Czy amlodipina poprawia ukrwienie macicy i wpływa na implantację?

Amlodipina poprawia przepływ krwi w macicy, ale nie zwiększa istotnie wskaźnika ciąż po transferze embrionu

Skuteczność procedur in vitro wciąż pozostaje niższa od oczekiwanej, mimo licznych udoskonaleń w technikach wspomaganego rozrodu. Jednym z kluczowych czynników wpływających na powodzenie implantacji embrionu jest odpowiednia receptywność endometrium, która w dużej mierze zależy od prawidłowego ukrwienia macicy. Badacze z Iranu przeprowadzili pionierskie badanie oceniające wpływ amlodipiny na parametry przepływu krwi w tętnicy macicznej oraz wyniki transferu embrionu u pacjentek z historią niepowodzeń implantacyjnych.

Optymalne ukrwienie macicy jest niezbędne dla prawidłowego rozwoju endometrium i jego receptywności. Wcześniejsze badania wykazały, że podwyższony wskaźnik pulsacji tętnicy macicznej (UtA-PI) wiąże się ze zmniejszonym przepływem krwi, co może prowadzić do niepowodzenia implantacji i komplikacji ciążowych. Kobiety poddawane procedurom IVF/ICSI z podwyższonym UtA-PI mają stosunkowo niskie wskaźniki implantacji i ciąży klinicznej. “Interwencja farmakologiczna mająca na celu rozwiązanie tego problemu mogłaby poprawić wyniki cykli IVF/ICSI” – zauważają autorzy badania.

Dla skutecznej implantacji embrionu u ludzi, endometrium musi wykazywać funkcjonalną kompetencję i receptywność. Problemy mogą wynikać zarówno z czynników endometrialnych, jak i embrionalnych, które mogą utrudniać proces implantacji niezbędny do zajścia w ciążę. Niepowodzenie implantacji może być rezultatem zarówno niskiej jakości embrionu, jak i problemów z receptywnością endometrium. Czynniki takie jak grubość endometrium, przepływ krwi w tętnicy macicznej i perfuzja endometrium przyczyniają się do receptywności endometrium i mogą potencjalnie zmniejszyć wskaźnik implantacji w cyklach IVF/ICSI.

Podwyższony opór w przepływie krwi w macicy może prowadzić do niewystarczającego rozwoju endometrium i ścieńczenia błony śluzowej macicy. Badania wykazały, że blokery kanałów wapniowych i wazodylatory mogą zwiększać grubość endometrium, promować rozluźnienie macicy i poprawiać receptywność endometrium, zwiększając tym samym prawdopodobieństwo udanej ciąży wspomaganej. Szereg wazodylatorów, w tym nifedypina, monoazotan izosorbidu, pentoksyfilina, triazotan glicerylu, sildenafil i amlodipina, był wykorzystywany do rozwiązywania problemów z pogrubieniem endometrium i rozluźnieniem macicy w kontekście technik wspomaganego rozrodu.

Jak zaplanowano badanie oceniające wpływ amlodipiny?

Amlodipina, długodziałający doustny bloker kanałów wapniowych, charakteryzuje się niską częstością działań niepożądanych związanych z wazodylatacją. Zmniejsza ona początkowy napływ wapnia poprzez blokowanie zależnych od napięcia kanałów wapniowych typu L. W miarę zmniejszania się wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia, kurczliwość mięśni gładkich naczyń maleje, a ich rozkurcz i rozszerzenie naczyń zwiększa się. Dodatkowo amlodipina poprawia funkcję śródbłonka w naczyniach krwionośnych osób z nadciśnieniem, co przyczynia się do jej skuteczności terapeutycznej.

W randomizowanym badaniu klinicznym wzięło udział 100 kobiet (50 w grupie amlodipiny i 50 w grupie placebo) w wieku 20-45 lat z historią co najmniej jednego nieudanego transferu embrionu i wskaźnikiem pulsacji tętnicy macicznej przekraczającym 3. Uczestniczki w grupie amlodipiny otrzymywały 5 mg leku doustnie, podczas gdy grupa placebo otrzymywała mikrokrystaliczną celulozę. Wszystkie pacjentki przeszły standardowy protokół przygotowania do transferu zamrożonych embrionów (FET) z zastosowaniem hormonalnej terapii zastępczej.

Badanie zostało przeprowadzone zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej i wytycznymi CONSORT (Consolidated Standards for Reporting Trials). Uczestniczki zostały zrekrutowane na podstawie wcześniej zdefiniowanych kryteriów włączenia i wyłączenia. Kryteria włączenia obejmowały: wiek 20-45 lat, BMI 25-30 kg/m², zaplanowany transfer zarodków w stadium podziału po witryfikacji w 3. dniu, co najmniej jeden wskaźnik pulsacji tętnicy macicznej przekraczający 3 oraz historię co najmniej jednego nieudanego transferu embrionu. Kryteria wykluczenia obejmowały m.in. aktywne palenie, otrzymywanie oocytów od dawczyni, endometriozę stadium 3 lub 4, ciężką adenomiozę lub mięśniaki podśluzówkowe, przeciwwskazania do stosowania amlodipiny oraz jednoczesne stosowanie inhibitorów lub induktorów enzymu CYP3A4.

Parametry przepływu krwi w tętnicy macicznej były oceniane przy użyciu badania Dopplera przed rozpoczęciem podawania amlodipiny oraz bezpośrednio przed transferem embrionu. Główne punkty końcowe obejmowały wskaźnik pulsacji (PI) i wskaźnik oporu (RI) tętnicy macicznej, a także wskaźnik implantacji oraz wskaźniki ciąży chemicznej i klinicznej.

Po zaprzestaniu produkcji hormonów jajnikowych, rozpoczęto hormonalną terapię zastępczą z codziennym podawaniem 6 mg estradiolu. Ten schemat był kontynuowany do momentu wykonania testu ciążowego. Jeśli wynik był pozytywny, HRT utrzymywano przez pierwsze 12 tygodni braku miesiączki w tej samej dawce, przed stopniowym zmniejszaniem dawki. W przypadku negatywnego wyniku testu ciążowego, HRT stopniowo przerywano. Wzór endometrium i perfuzja naczyniowa były ściśle obserwowane między pierwszym a drugim dniem cyklu miesiączkowego.

Transfer zamrożonych embrionów przeprowadzano 4 dni po rozpoczęciu terapii progesteronem. Do rozmrażania embrionów i ponownej oceny ich jakości wykorzystano zestaw Kitazato. Kryteria morfologiczne do oceny embrionów zarówno w stadium podziału, jak i blastocysty, opierały się na konsensusie stambulskim i kryteriach oceny Gardnera. Zgodnie z pierwszym, wszystkie embriony w stadium podziału stopnia 1 zostały zdefiniowane jako dobrej jakości. Embrion uznano za przeżywający, jeśli co najmniej 50% jego komórek było nienaruszonych; te z minimum sześcioma komórkami i mniej niż 20% fragmentacją wewnątrzkomórkową również uznano za dobrej jakości. Po rozmrożeniu embriony uznane za odpowiednie do użycia były hodowane przez 2 godziny. Następnie były przenoszone do jamy macicy pod kontrolą ultrasonograficzną, przy czym każda procedura obejmowała transfer 2-3 embrionów.

Jakie są główne wyniki badania?

Wyniki badania wykazały istotne różnice w parametrach przepływu krwi między grupami. Wskaźnik pulsacji tętnicy macicznej wynosił 2,54±0,52 w grupie amlodipiny i 3,5±0,89 w grupie placebo, co stanowiło statystycznie istotną różnicę (p<0,001). Wskaźnik oporu endometrium wynosił 0,83±0,05 w grupie leczonej i 0,91±0,053 w grupie placebo, co również było statystycznie istotne (p<0,001). Zaobserwowano także znaczącą różnicę w ultrasonograficznym obrazie endometrium (p=0,007) oraz w dystrybucji stref zaopatrzenia endometrium w krew między grupami (p<0,001).

Mimo wyraźnej poprawy parametrów przepływu krwi, nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w wynikach ciąży między grupami. Test β-hCG był pozytywny u 26% pacjentek w grupie amlodipiny w porównaniu do 18% w grupie placebo (p=0,472), a woreczek ciążowy wykryto u 22% w grupie amlodipiny wobec 12% w grupie placebo (p=0,287).

Czy poprawa parametrów przepływu krwi przekłada się na lepsze wyniki kliniczne? Odpowiedź na to pytanie nie jest jednoznaczna. Autorzy badania podkreślają, że jest to pierwsze badanie oceniające wpływ amlodipiny na wskaźniki przepływu krwi w tętnicy macicznej i wyniki transferu embrionu u osób z wcześniejszym niepowodzeniem implantacji. Choć wyniki wskazują, że amlodipina skutecznie zmniejsza wskaźniki przepływu krwi w tętnicy macicznej, nie zaobserwowano istotnych różnic w częstości ciąż chemicznych czy klinicznych między grupą leczoną a kontrolną.

Tętnice spiralne pochodzą z tętnic macicznych, a poziomy oporu tych naczyń są bezpośrednio powiązane. W związku z tym ocena oporu w tętnicach macicznych może dostarczyć cennych informacji na temat potencjału implantacji endometrialnej. Kilka badań wskazało, że gdy wskaźnik pulsacji tętnic macicznych przekracza 3,2, wskaźniki implantacji są zauważalnie niskie. Sugeruje to, że procedury takie jak transfer embrionu lub inseminacja domaciczna powinny być odroczone. Przepływ krwi w tętnicach macicznych ma kluczowe znaczenie dla promowania wzrostu endometrium, wspierania fazy lutealnej i wpływania na czas trwania ciąży.

Czy wyniki porównawczych badań potwierdzają korzyści amlodipiny?

Wcześniejsze badania wykazały silny związek między pomiarami Dopplera tętnic macicznych a różnymi powikłaniami, w tym nawracającymi samoistnymi poronieniami, powtarzającymi się niepowodzeniami implantacji, stanem przedrzucawkowym i wewnątrzmacicznym ograniczeniem wzrostu płodu. Wysoki wskaźnik pulsacji w badaniu Dopplerowskim jest niezależnym czynnikiem ryzyka niepowodzenia implantacji i powikłań ciążowych. Dlatego warto badać interwencje farmakologiczne mające na celu zmniejszenie wskaźnika pulsacji tętnicy macicznej przed transferem embrionu.

Zalecana maksymalna dawka dobowa amlodipiny wynosi 10 mg. Amlodipina charakteryzuje się wysoką biodostępnością, minimalnymi wahaniami stężenia w osoczu i osiągnięciem stabilnego stężenia w osoczu w ciągu 7-8 dni po rozpoczęciu przyjmowania doustnej dawki 5 mg dziennie. Badania wskazują, że ekspozycja na amlodipinę podczas ciąży nie zwiększa częstości występowania nieprawidłowości zarodkowych lub płodowych w porównaniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi lub nieleczonym nadciśnieniem matczynym. Niedawna metaanaliza również potwierdza bezpieczeństwo i skuteczność amlodipiny w leczeniu nadciśnienia podczas ciąży.

Warto zauważyć, że badanie to ma pewne ograniczenia. Stosunkowo niewielka liczba uczestniczek może nie pozwalać na wykrycie subtelnych różnic w wynikach ciąży. Ponadto, badanie koncentrowało się na pacjentkach z określonymi parametrami (BMI 25-30 kg/m², wskaźnik pulsacji tętnicy macicznej >3), co może ograniczać możliwość uogólnienia wyników na szerszą populację.

Ograniczone badania porównywały transfer zamrożonych embrionów (FET) i transfer świeżych blastocyst pod względem wskaźnika pulsacji tętnicy macicznej u biorczyń IVF. Dwa badania sugerowały, że pacjentki poddawane transferowi zamrożonych blastocyst wykazują lepszą perfuzję macicy i wzrost płodu w porównaniu do tych, które doświadczają transferu świeżych blastocyst. W badaniu Choux i współpracowników wskaźnik pulsacji był znacząco wyższy u biorczyń świeżego transferu embrionu w porównaniu do tych, które poczęły naturalnie (p=0,001) i znacząco niższy w grupie FET w porównaniu do grupy świeżego transferu embrionu (p=0,001). Dodatkowo, dwa inne badania raportowały niższe wartości wskaźnika pulsacji tętnicy macicznej w FET w porównaniu do biorczyń transferu świeżych blastocyst, potwierdzając te ustalenia.

Istnieje wiele metod, które mogą poprawić jakość transferu podczas końcowej fazy technik wspomaganego rozrodu. Metody te obejmują miękki transfer embrionu, prowadzenie pod kontrolą ultrasonograficzną i stosowanie określonych środków farmaceutycznych. Dostępne są różne strategie farmakologiczne mające na celu poprawę wyników IVF, takie jak podawanie czynnika uwalniającego hormon wzrostu lub hormonu wzrostu, letrozolu, przezskórnego testosteronu, doustnej L-argininy i nifedypiny, a także zastosowanie osocza bogatopłytkowego i czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów.

Jak wdrożyć odkrycia badania w praktyce klinicznej?

Badania wykazały, że wskaźnik pulsacji i oporu tętnicy macicznej były znacząco niższe u kobiet z udanymi cyklami IVF-ET w porównaniu do tych z nieudanymi cyklami. Nasze badanie przyniosło podobne wyniki. Ng i współpracownicy stwierdzili, że podanie pojedynczej dawki 20 mg nifedypiny 30 minut przed transferem embrionu nie poprawiło wskaźnika implantacji ani wskaźnika ciąży klinicznej w leczeniu niepłodności. Podobnie, nasze badanie nie wykazało statystycznie istotnej różnicy w tych wynikach.

Obecne wyniki wskazują na zmniejszenie wskaźnika pulsacji i oporu tętnicy macicznej po około 14-20 dniach podawania amlodipiny. Wniosek ten jest poparty spójnymi pomiarami przed i po interwencji. Uczestniczki zostały starannie wybrane, aby zminimalizować zmienność, wykluczając osoby ze schorzeniami lub lekami, które mogłyby wpływać na wskaźnik pulsacji lub oporu. Aby zwiększyć wiarygodność, badanie przeprowadzono w kontrolowanym środowisku klinicznym, aby zminimalizować zewnętrzne zmienne. Przed rozpoczęciem podawania amlodipiny, dla każdej uczestniczki ustalono wartości bazowe wskaźnika pulsacji i oporu. Włączono grupę kontrolną nieotrzymującą amlodipiny, aby porównać naturalne wahania wskaźnika pulsacji i oporu z tymi obserwowanymi wśród osób otrzymujących lek.

W swojej klasie farmakologicznej amlodipina wyróżnia się wykazywaniem przedłużonej skuteczności poprzez hamowanie zależnych od napięcia kanałów wapniowych typu L, przerywając tym samym początkowy napływ wapnia. Z okresem półtrwania wynoszącym 30-50 godzin, amlodipina umożliwia wygodne dawkowanie raz dziennie, w przeciwieństwie do krótkodziałających alternatyw, takich jak nifedypina. Ze względu na długi okres półtrwania, amlodipina jest zazwyczaj przyjmowana raz dziennie, a jej działanie utrzymuje się przez 24 godziny lub dłużej. Stabilne poziomy w osoczu są osiągane po 7-8 dniach codziennego dawkowania.

Mimo to, wyniki badania sugerują potencjalne korzyści z zastosowania amlodipiny w poprawie przepływu krwi w macicy. “Nasze odkrycia wskazują na potencjał terapeutyczny u kobiet doświadczających niepowodzeń implantacji, co zasługuje na dodatkowe badania” – piszą autorzy. Zwiększenie wielkości próby i potencjalne zbadanie alternatywnych protokołów lekowych może być korzystne w przyszłych badaniach.

Jakie znaczenie mają te wyniki dla codziennej praktyki klinicznej? Choć badanie nie wykazało jednoznacznych korzyści w zakresie poprawy wskaźników ciąży, sugeruje ono, że monitorowanie parametrów przepływu krwi w tętnicy macicznej może być wartościowym narzędziem w ocenie receptywności endometrium przed transferem embrionu. Może to pomóc w identyfikacji pacjentek, które mogłyby skorzystać z interwencji farmakologicznych mających na celu poprawę ukrwienia macicy.

Podsumowując, badanie to stanowi ważny krok w kierunku zrozumienia roli farmakologicznych interwencji w poprawie wyników transferu embrionu. Choć amlodipina skutecznie poprawia parametry przepływu krwi w tętnicy macicznej, jej wpływ na ostateczne wyniki ciąży wymaga dalszych badań z większą liczbą uczestniczek. Niemniej jednak, monitorowanie parametrów przepływu krwi w macicy może stać się cennym narzędziem w indywidualizacji podejścia do pacjentek poddawanych procedurom wspomaganego rozrodu.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone na 100 kobietach w wieku 20-45 lat z historią co najmniej jednego nieudanego transferu embrionu wykazało, że amlodipina w dawce 5 mg znacząco poprawia parametry przepływu krwi w tętnicy macicznej. W grupie stosującej lek zaobserwowano istotne statystycznie obniżenie wskaźnika pulsacji (2,54±0,52 vs 3,5±0,89) oraz wskaźnika oporu endometrium (0,83±0,05 vs 0,91±0,053) w porównaniu do grupy placebo. Mimo wyraźnej poprawy ukrwienia macicy, nie odnotowano jednak znaczących różnic w częstości występowania ciąż – test β-hCG był pozytywny u 26% pacjentek w grupie amlodipiny wobec 18% w grupie placebo. Badanie sugeruje, że monitorowanie parametrów przepływu krwi w tętnicy macicznej może być wartościowym narzędziem w ocenie receptywności endometrium przed transferem embrionu, jednak wpływ amlodipiny na ostateczne wyniki ciąży wymaga dalszych badań z większą liczbą uczestniczek.